V hre sa znovu dostávate do úlohy agenta Snakea (Snejka), tentoraz už člena vlastnej organizácie Philantrophy, ktorá sa snaží chrániť svet pred nebezpečnými modifikáciami Metal Gearov. V jednotke ste pre vládu chránili Metal Gear zariadenia, no nakoniec sa to neskočilo nijako slávne a radšej ste odišli a začali pracovať na vlastnú päsť. Philantrophy ste založili spolu s vedcom Halon "Otaconom" Emmerichom, vynálezcom Metal Gear REXu, ktorý keď zistil, že to má slúžiť ako nosič na atómové hlavice, tiež z toho vycúval. Samotný príbeh hry je teraz rozdelený na dve časti, Tanker a Plant, ktoré sú spolu dejom previazané, ale môžete si ich zahrať aj osobitne. V Tankeri sa dostávate so Snakeom na ruskými teroristami ovládanú loď, na ktorej sa má nachádzať modifikácia Metal Gearu, ktorú musíte nájsť a zfotografovať. Táto prvá kapitola je dosť krátka a slúži viac menej na zacvičenie sa. Druhá je rozsiahlejšia a nepreberiete v nej už postavu Snakea, ale nového a ešte neskúseného agenta Raidena,  ktorý navyše bude mať dôležitú úlohu a to zachrániť prezidenta. Ak by vám tieto dve kapitoly nestačili, hra ešte obsahuje cez 200 VR misií v rôznych lokáciách a sériu misií Snake Tales, ktoré hru výrazne predĺžia.

Levelov v príbehovej hre nie je veľa, ono v podstate sú len dva rozsiahle, teda jeden na každú kapitolu, po nich sa budete pohybovať a preskúmavať ich a plniť rôzne úlohy. Všade budete mať čo dočinenia so strážami ozbrojenými samopalmi a kedy-tedy stretnete aj bossa, s ktorým si to rozdáte jeden na jedného. Všetko bude popredelované množstvom animácií, ktoré vás niekedy na dlhé minúty uvolnia z hry a budú buď ukazovať kvalitne spracovanú bojovú scénu, prostredie alebo váš rozhovor cez codec s vašou spojkou alebo veliteľom. Všetko môžete samozrejme preskakovať, ale môže sa vám ľahko stať, že stratíte hlavnú niť deja prípadne si nevšimnete niektorý zo zvratov.

Štýl hry je niečo ako kombinácia Splinter Cellu s Commandos. Len tu máte pohľad z tretej osoby (vlastne väčšinou zvrchu), pohybujete sa po rôznych vnútorných leveloch, kde máte za úlohu eliminovať nepriateľov a dôjsť k nejakému cieľu, odfotografovať ho, zničiť ho, nastaviť nálož, odstrániť nálož atď. Zo zbraní čakajte všetko od uspávacej pištole, cez pištole a pušky s ostrými nábojmi, po granátomet alebo rôzne typy granátov od dymových,  emp na vyradenie elektroniky až po klasické výbušné. Z vecí tu máte napríklad ďalekohľad, termovíziu, lekárničky, obväzy, cigarety na zadymenie miestností s infra detektormi alebo aj pornočasopisy na odlákanie pozornosti nepriateľov. Na obrazovke máte aj malý radar, kde vidíte pohyby nepriateľov okolo seba a aj ich uhol pohľadu. Takže môžete po nepriateľovi ísť vždy zozadu a odstreliť ho alebo odrovnať rukami skôr, ako stihne vyvolať poplach, alebo začne strieľať. Z taktického hľadiska je vhodné nepriateľov ničiť nenápadne a potichu, teda buď vašou uspávacou pištoľou na jednu strelu najlepšie do krku, alebo niekoľkými údermi do hlavy. A potom ich odpratávať niekam do tieňa alebo do skrine.  Ak však vyvoláte poplach, nie je to nič kritické, jednoducho nepriateľom utečiete a niekam sa schováte. Oni sa po čase zase rozídu a zaujmú základné pozície. Budete si však musieť dávať pozor aj na množstvo kamier, infra detektorov a aj nastražené pasce s bombami.

AI nepriateľov je celkom slušné, majú niekoľko stupňov bojovej pohotovosti, robia si prechádzky po miestnostiach, ak nájdu mŕtvoly alebo začujú streľbu, hneď vyvolávajú poplach. Ak niektorého vojaka skontrolujú vysielačkou a neozýva sa (ak je mŕtvy alebo uspaný) taktiež sa spustí poplach a prídu posily na prehľadanie priestorov. Stráže kontrolujú aj podlahu a ak uvidia nejaké mokré alebo krvavé stopy, hneď po nich idú a snažia sa nájsť, kde končia. Zo zaujímavostí môžete nepriateľov donútiť vzdať sa, prípadne podobne ako v Splinterovi si ho zobrať ako živý štít a odpochodovať do vedľajšej miestnosti. Zase naopak nepriatelia vás nájdu aj podľa mokrých stôp alebo stôp krvi, ak ste zranený. Môžete si nepriateľov odlákavať po jednom a postupne ich potichu ničiť podobne ako v Commandos.

Čo sa týka vašich pohybov, máte toho dosť, od klasických úderov, kopov, premetov, môžete aj plávať, rúčkovať po tyčiach alebo zábradliach, pritláčať sa k stene, vykúkať spoza rohov, skrývať sa v tme, v skrinkách, môžete zdvíhať a odťahovať nepriateľov, vytriasať z nich veci a množstvo iného.

VR misie sú rozdelené na 5 častí a to Sneaking Mode, Weapon Mode, First Person View Mode a Variety a môžete si ich zahrať za obe postavy. V sneaking móde budete mať dve úlohy a to prejsť postupne sériu levelov bez toho, aby bol agent videný a druhá úloha prejsť levely tiež bez prezradenia agenta a zároveň pozabíjať všetkých nepriateľov. Vo Weapon móde prechádzate levely s rôznymi zbraňami a vašou úlohou je vždy zneškodniť iný cieľ. First Person mód je klasický FPS mód, kde tentoraz prechádzate levely v bežnom 3D akčnom pohľade. Nakoniec, ak prejdete tieto levely, odomkne sa vám Variety missions, kde dostanete rôzne podivné úlohy, ako nebyť videný gigantickými godzillami v celom levely. Nakoniec sa vám sprístupnia aj alternatívne úlohy, kde si zahráte misie, ktoré boli z pôvodnej hry vyškrtnuté, respektíve misie z príbehu len s inými úlohami. Okrem VR misií je tu aj 5 ďalších Snake Tales  misií za Snakea, s ktorým ste si v príbehovej hre veľmi nezahrali a autori sa vám to snažia vynahradiť ešte aj tu.